Informasjon for pasienter

I alle våre prosjekter bruker vi prøver fra og opplysninger om pasienter for å forstå disse komplekse sykdommene bedre og identifisere sider ved dem som kan utnyttes for bedre diagnostikk, behandling eller oppfølgning.

I to nye prosjekter studerer vi arvelige risikovarianter som kan gi stor risiko for sarkom, og, på bakgrunn av en intervjuundersøkelse med pasienter i NoSarC-prosjektet, arbeider vi med prosedyrer som kan velge ut hvilke av disse variantene som vi vet nok om til å melde tilbake til pasienten, og hvordan dette bør gjøres.

I et annet prosjekt studerer vi om pasientene i NoSarC har antistoff rette mot kreftcellene, og om disse kan utnyttes i nye former for immunterapi.

Trykk på ⋁-tegnet i venstremenyen for å lese om de andre prosjektene.

Informasjon om osteosarkomstudien i det internasjonale kreftgenomprosjektet (ICGC)

I 2011 ble vi med på en internasjonal studie av arvestoffets struktur i prøver fra noen av Radiumhospitalets pasienter med osteosarkom (ondartede bensvulster). Dette var en forlengelse av vårt samarbeid i det europeiske «Network of Excellence on Bone Tumours», der vi var av de få som hadde en høykvalitetssamling av prøver fra slike pasienter, som var samlet over flere år av ortopedene. I dette prosjektet skulle hele arvestoffet (DNAet, to ganger 3 milliarder byggesteiner) analysert i både blod og svulst og sammenlignet for hver pasient. Vi innhentet derfor samtykke fra de aktuelle pasientene, og ba også om en blodprøve fra hver.

Dette er svært kostbare analyser, og mange av svulstprøvene hadde ikke høy nok kvalitet, det kunne være lite kreftvev i dem, eller arvestoffet kunne være ødelagt pga innsamlings- eller lagringsprosdyerene, men vi fikk med 27 slike par med svulst- og blodprøver. Resultatene har bidratt til flere meget høyprofilert vitenskapelige artikler, og både data og prøver er ennå til stor nytte i nye prosjekter.

Dette var den opprinnelige artiklen der resultatene fra våre pasienter ble presentert:

Behjati S, Tarpey PS, Haase K, Ye H, Young MD, Alexandrov LB, Farndon SJ, Collord G, Wedge DC, Martincorena I, Cooke SL, Davies H, Mifsud W, Lidgren M, Martin S, Latimer C, Maddison M, Butler AP, Teague JW, Pillay N, Shlien A, McDermott U, Futreal PA, Baumhoer D, Zaikova O, Bjerkehagen B, Myklebost O, Amary MF, Tirabosco R, Van Loo P, Stratton MR, Flanagan AM, Campbell PJ (2017) Recurrent mutation of IGF signalling genes and distinct patterns of genomic rearrangement in osteosarcoma Nature Communications 23:15936 doi: 10.1038/ncomms15936 

Resultatene har videre bidratt i disse store samarbeidsartiklene:

The ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium [Incl Bjerkehagen B, Myklebost O, Zaikova O] (2020) Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature 578:82–93 doi:10.1038/s41586-020-1969-6 

Ju YS, Tubio JMC, Mifsud W, Fu B, Davies HR, Ramakrishna M, Li Y, Yates L, Gundem G, Tarpey PS, Behjati S, Papaemmanuil E, Martin S, Fullam A,Gerstung M, ICGC Prostate Cancer Working Group, ICGC Bone Cancer Working Group, ICGC Breast Cancer Working Group, Nangalia J, Green AR, Caldas C, Borg Å, Tutt A, Ta M, Lee M, van’t Veer LJ, Tan BKT, Aparicio S, Span PN, Martens JWM, Knappskog S, Vincent-Salomon A, Børresen-Dale AL, Eyfjörd JE, Myklebost O, Flanagan AM, Foster C, Neal DE, Cooper C, Eeles R, Lakhani SR, Desmedt C, Thomas G, Richardson AL, Purdie CA, Thompson AM, McDermott U, Yang F, Nik-Zainal S, Campbell PM, Stratton MR (2015) Frequent somatic transfer of mitochondrial DNA into the nuclear genome of human cancer cells. Genome Research 25:814-24. doi: 10.1101/gr.190470.115. 

Tubio JMC, Li Y, Ju YS, Martincorena I, Cooke SL, Tojo M, Gundem G, Pipinikas CP, Zamora J, Raine K, Menzies A, Roman-Garcia P, Gerstung M, Shlien A, Tarpey PS, Papaemmanuil E, Knappskog S, Van Loo P, Ramakrishna M, Davies HR, Marshall J, Wedge DC, Teague JW, Butler AP, Nik-Zainal S, Alexandrov L, Behjati S, Yates LR, Bolli N, Mudie L, Hardy C, Martin S, McLaren S, O’Meara S, Andreson E, Maddison M, Gamble S, ICGC Breast Cancer Group, ICGC Bone Cancer Group, ICGC Prostate Cancer Group, Foster C, Warren AY, Whitaker H, Brewer D, Eeles R, Cooper C, Neal D, Lynch AG, Visakorpi T, Isaacs WB, van’t Veer L, Caldas C, Desmedt C, Sotiriou C, Aparicio A, Foekens JA, Eyfjörd JE, Lakhani SR, Thomas G, Myklebost O, Span PN, Børresen-Dale AL, Richardson AL,van de Vijver M, Vincent-Salomon A, van den Eynden GG, Flanagan AM, Futreal PA, Janes SM, Bova GS, Stratton MR, McDermott U, Campbell PJ (2014Extensive transduction of non-repetitive DNA mediated by L1 retrotransposition in cancer genomes.  Science 345 no. 6196 DOI: 10.1126/science.1251343 

Behjati S, Tarpey PS, Presneau N, Pillay N, Van Loo P, Wedge DC, Cooke SL, Gudem G, Davies H, Nik-Zainal S, Gamble J, Hardy C, Latimer C, Maddison M, Martin S, McLaren S, Mudie L, O’Meara S, Robinson B, Butler A, Teague JW, Kathri B, Halai D, Myklebost O, Baumhoer D, Jundt G, Tirabosco R, Amary F, Futreal PA, Stratton MR, Campbell PJ, Flanagan AM (2013) Distinct H3F3A and H3F3B driver variants define chondroblastoma and giant cell tumour of bone. Nat Genet45:1479-82. doi: 10.1038/ng.2814 

For tiden bruker vi en del av disse resultatene i et prosjekt der vi prøver å forstå hvorfor noen sarkomtyper og hvilke enkeltsvulster responderer på immunterapi og andre ikke, i et prosjekt finansiert av Norges Forskningsråd. Det viste seg i en amerikansk klinisk utprøving der både bløtvevs- og bensarkomer ble behandlet med immunsjekkpunkthemmeren pembrolizumab (SARC028) at bare en osteosarkompasient fikk respons, mens en rekke pasienter med bestemte typer bløtvessarkom responderte.

Publications 2020

Bailey MH, Meyerson WU, Dursi LJ,  ….., Gerstein MB, Ding L & PCAWG Consortium [including Bjerkehagen B, Myklebost O, Zaikova O] (2020) Retrospective evaluation of whole exome and genome mutation calls in 746 cancer samples Nature Communications volume 11, Article number: 4748 DOI: 10.1038/s41467-020-18151-y  
Dörnen J, Myklebost O, Dittmar (2020) Cell Fusion of Mesenchymal Stem/Stromal Cells and Breast Cancer Cells leads to the Formation of Hybrid Cells exhibiting diverse and individual (stem cell) Characteristics. International Journal of Molecular Sciences https://doi.org/10.3390/ijms21249636

Georgiesh T, Namløs HM, Sharma N, Lorenz S, Myklebost O, Bjerkehagen B, Meza-Zepeda LA, Boye K (2020) Clinical and molecular implications of NAB2-STAT6 fusion variants in solitary fibrous tumor Pathology doi: 10.1016/j.pathol.2020.11.010

Li CH, Prokopec SD, Sun R, Yousif F, Schmitz N, PCAWG Tumour Subtypes and Clinical Translation, Boutros PC, PCAWG Consortium (Including Bjerkehagen B, Myklebost O, Zaikova O) (2020) Sex differences in oncogenic mutational processes. Nature Communications 11:4330 DOI: 10.1038/s41467-020-17359-2

Nakken S, Saveliev V, Hofmann O, Møller P, Myklebost O, Hovig E (2020) Cancer Predisposition Sequencing Reporter (CPSR): a flexible variant report engine for high-throughput germline screening in cancer. Submitted Preprint

Namløs H, Skårn M, Ahmed D, Grad I, Andresen K, Kresse S, Serra M, Scotlandi K, Llombart-Bosch A, Myklebost O, Lind G, Meza-Zepeda LA (2920) miR-486 expression is regulated by DNA methylation in osteosarcoma Submitted Preprint

Serguienko A, Braadland P, Meza-Zepeda LA, Bjerkehagen B, Myklebost O (2020) Accurate 3-gene-signature for early diagnosis of liposarcoma progression. Clinical Sarcoma Research 10:4 DOI: 10.1186/s13569-020-0126-1.

The ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium [Incl Bjerkehagen B, Myklebost O, Zaikova O] (2020) Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature 578:82–93 doi:10.1038/s41586-020-1969-6 

Wise JF, Nakken S, Steen CB, Vodák D, Trøen G, Johannessen B, Lingjærde OC, Hilden V, Blaker YN, Bai B, Aasheim LB, Pasanen A, Lorenz S, Sveen A, Lothe RA, Myklebost O, Leppä S, Meza-Zepeda LA, Beiske K, Lawrence MS, Hovig E, Myklebust JH, Smeland EB, Holte H (2020) Mutational Dynamics and Immune Evasion in Diffuse Large B-cell Lymphoma: A Call for Relapse Sampling Blood Adv 12;4(9):1859-1866. doi: 10.1182/bloodadvances.2019001325. 

Misforstått personvern ødelegger kreftforskningen

DEBATT

  • FOTO: Illustrasjonsfoto: Science photo / Shutterstock / NTB scanpix Jeg forsker på kreft hos barn og unge og bruker genteknologiske metoder for å studere pasientenes og svulstenes arvestoff, skriver innleggsforfatteren.
Datatilsynets Bjørn Erik Thon påpeker at persontilpasset medisin er skummelt, og Aftenposten har satt søkelys på hvordan misforstått personvern ved Oslo universitetssykehus (OUS) hindrer både trygg pasientbehandling og medisinsk forskning.

Selv om personvernombudet på OUS er sentral i problemstillingene, er problemet dessverre mer omfattende. Det uklare lovverket åpner for tolkninger som fokuserer mer på mulige problemer enn løsninger.

Kreft hos barn og unge

Jeg forsker på kreft hos barn og unge og bruker genteknologiske metoder for å studere pasientenes og svulstenes arvestoff for å identifisere viktige mekanismer.

Personvernombudet mente denne forskningen var regulert av bioteknologiloven og at slike analyser på barn derfor er forbudt. Helsedirektoratet konkluderte i et firesiders svar med at jeg selv måtte vurdere dette, men heldigvis ble prosjektet ikke stoppet.

Denne misforståelsen om bioteknologilovens virkeområde dukker stadig opp. Den Nasjonale etiske komité for medisin hevder at all genomsekvensering vil omfattes, fordi den kan gi prediktiv (fremtidsbeskrivende) genetisk informasjon.

Mange i de juridisk/etiske miljøene synes dette er greit, det er jo tryggest at også forskningen er lovregulert? Men de bekymrer seg ikke over at lovens strenge bestemmelser i praksis vil gjøre slik forskning også på voksne ugjennomførbar.

Godt beskyttede registre

I vårt nasjonale forskningsprosjekt på persontilpasset kreftbehandling har vi analysert alle genene til ca. 1000 pasienter og deres svulster. Alle disse dataene, fra ni krefttyper, er lagret i ni registre godt beskyttet i et sikkert datasystem på Universitetet i Oslo.

Bare et fåtall godkjente personer har tilgang, og dataene er avidentifiserte, man kan bare se hvem de kommer fra gjennom en godt voktet kodeliste. Kunnskapen om arvelig variasjon i den norske befolkning er viktig både for forskning og utredning av arvelig sykdom, og vi har offentliggjort hyppigheten av hver variant i en anonym database (se 1000genomes.no).

Ulovlig register?

Personvernombudet rapporterte forholdet til klinikk- og forskningsledelsen som et antatt brudd på personvernet. Ombudet antok at vi hadde laget et ulovlig ikke-anonymt register og så talt opp variantene.

Oppsto det noen trussel for personvernet om det forbigående fantes et slikt register med de dataene som allerede fantes i det lukkede systemet? Vi hadde heldigvis tatt ut variantene anonymt og så talt dem opp, så dette var uansett i orden.

Nå har Helsedirektoratet kommet frem til at dataene ikke er anonyme likevel!Uten nærmere begrunnelse mener de at opplysninger som finnes i mindre enn fem individer i et utvalg ikke er anonyme. Da må vi fjerne ca. 900.000 sjeldne varianter. Men det som finnes fire ganger i 1000 individer, antas å finnes i ca. 20.000 nordmenn. Fjernes disse viktige variantene, blir databasen nesten verdiløs.

Hvordan og hvorfor skulle noen ha en persons arvelige varianter og bruke disse for å se om vedkommende kan være en av kreftpasientene? Besittelse av slike data for utenforstående er jo etter norsk lov forbudt.

Vi har mange nok faglige utfordringer med persontilpasset medisin.

Innleggsforfatteren er leder for Norsk kreftgenomikkonsortium

Les også:

Publikasjoner 2019

Hanes R, Munthe E, Grad I, Han J, Karlsen I, McCormack E, Meza-Zepeda LA, Stratford EW, Myklebost O (2019) Preclinical evaluation of the pan-FGFR inhibitor LY2874455 in FRS2-amplified liposarcoma. Special Issue «Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) Signaling Pathway in Tumor: Cells 2019, 8(2), 189; PDF (Open Access) DOI:10.3390/cells8020189 

Løvf M, Zhao S, Axcrona U, Johannesen B, Bakken AC, Carm KT, Hoff AH, Myklebost O, Meza-Zepeda LA, Lie AK, Axcrona K, Lothe RA, Skotheim RI (2019) Multifocal Primary Prostate Cancer Exhibits High Degree of Genomic Heterogeneity. Eur Urology DOI: 10.1016/j.eururo.2018.08.009

Myklebost O (Ed) Genomsekvensering for bedre persontilpasning av kreftbehandling. (100 siders rapport fra Norsk KreftGenomikkonsortium) Jan 2019 pdf 

 

Nakken​ S, Saveliev​ V, Hofmann​ O, Møller​ P, Myklebost​ O, Hovig E Cancer Predisposition Sequencing Reporter (CPSR): a flexible variant report engine for germline screening in cancer (2019) bioRxiv preprint doi:10.1101/846089

Korrespondanse om bioteknologiloven og forskning

Jeg var i en årrekke konsulent for Helsetilsynet  når det gjalt forvaltningen av bioteknologiloven (lov om medisinsk bruk av bioteknologi), som var delegert til dem. Loven er laget med gode intensjoner, men særlig innen genetikk er den lite presis og virkeområdet er uklart definert. Hva er «medisinsk bruk»? Vi forsøkte den gang uten hell å gjøre virkeområdet mer presist, særlig fordi enkelte trakk inklusjonen av forskning svært langt, og en slik tolkning ville gjort mye genetisk forskning umulig og overbelastet tilsynet. På grunn av de vedvarende uklarhetene er det fortsatt toneangivende miljøer som mener at all forskning som kan gi prediktiv eller presymptomatisk informasjon omfattes av loven. En slik tolkning er jo etter mitt syn grepet ut av luften, loven er jo ment å dekke medisinsk bruk, ikke forskning som analyserer mulige nye assosiasjoner, slik man nesten alltid gjør. De samme miljøene mener da at alle genomskala undersøkelser er inkludert, og det verste er at de medisinsk etiske komiteer nå har kommet til at slik er det, og for tiden er det de som forvalter denne loven!

Les her NEMs brev til HOD om dette, og mitt svar til dem om innholdet. Jeg fikk dessverre ikke noe ytterligere begrunnelse fra dem, bare en henvisning til deres veileder om genetisk forskning.

Et stort problem er at hvis de skulle ha rett vil jo alle forskere måtte innrette seg slik at de unngår de komplekse krav loven stiller for medisinsk bruk (slik mange allerede gjør), noe som særlig vil ramme pasientene vi studerer. De ønsker nesten alle å få kjennskap til medisinsk viktige funn, og hvis det er slik at det at vi formidler slike til de få dette vil gjelde gjør at hele prosjektet faller inn under loven, vil de fleste ikke tilby slik informasjon. Det gjør alt enklere for forskeren, men pasientene taper. Vi har gjort en intervjuundersøkelse av våre pasienter, og de vil nesten alle ha slik informasjon (de få som ikke vil kan reservere seg), og de venter at vi faktisk undersøker om den finnes. I forbindelse med revisjon av loven sendte jeg dette brevet til HOD nettopp om disse spørsmål.

Publikasjoner 2018

Birkeland E, Zhang S, Poduval D, Geisler J, Nakken S, Vodak D, Meza-Zepeda LA, Hovig E, Myklebost O,Knappskog S, Lønning PE (2018) Patterns of genomic evolution in advanced melanoma. Nature Comm DOI: 10.1038/s41467-018-05063-1  

Gouravan S, Meza-Zepeda LA, Myklebost O, Stratford EW, Munthe E (2018) Preclinical evaluation of vemurafenib as therapy for BRAFV600E mutated sarcomas Int J Mol Sci DOI:10.3390/ijms19040969 

Kresse SK, Namløs HM, Lorenz S, Berner JM, Ola Myklebost O, Bjerkehagen B, Meza-Zepeda LA(2018) Evaluation of commercial DNA and RNA extraction methods for high-throughput sequencing of FFPE samples. PLoS One https://doi.org/10.1371/journal.pone.0197456 

Nakken S, Fournous G, Vodak D, Aasheim B, Myklebost O, Hovig E (2017) Personal Cancer Genome Reporter: Variant Interpretation Report For Precision Oncology. Bioinformatics 1–3 doi:10.1093/bioinformatics/btx817 

Namløs H, Boye K, Mishkin SJ, Barøy T, Lorenz S, Bjerkehagen B, Stratford EW, Munthe E, Kudlow BA, Myklebost O, Meza-Zepeda LA(2018) Non-invasive detection of ctDNA reveals intratumour heterogeneity and is significantly associated with aggressive GIST Mol Cancer Ther  10.1158/1535-7163.MCT-18-0174

Serguienko A, Wang MY, Myklebost O(2018) Real-time vital mineralization detection and quantification during in vitro osteoblast differentiation. Biological Procedures Online (2018) 20:14 DOI: 10.1186/s12575-018-0079-4 

Strauss SJ, Anninga J, Baglio B, Baumhoer D, Behjati S, Bielack S, Boye K, Broto JM, Cleton‑Jansen AM, Degasperi A, Evans A, Fagioli F, Fiocco M, Gaspar N, Heymann D, Hindi N, Lancia C, Myklebost O, Nathrath M, Redini F, Scotlandi K, Tirtei E, Vanden Eynden M, Whelan J (2018) Report from the 4th European Bone Sarcoma Networking meeting: focus on osteosarcoma Clin Sarcoma Res 8:17 DOI:10.1186/s13569-018-0103-0 

Vodák D, Lorenz S, Nakken S, Aasheim LB, Holte H, Bai B, Myklebost O, Meza-Zepeda LA, Hovig E (2018) Sample-Index Misassignment Impacts Tumour Exome Sequencing Sci. Rep. DOI:10.1038/s41598-018-23563-4 

 

Identifikasjon av kreftmedisin som kan ha effekt mot sarkom

I likhet med de fleste sjeldne kreftformer har behandlingsmetodene for sarkom med noen god unntak ikke blit særlig mye bedre de siste tiårene. Kirurgi, stråling og kjemoterapi er de viktigste metodene, men kjemoterapien synes å ha nådd et tak, der bivirkningene blir begrensende, og det er ingen tegn til at den kan utvikles videre. Et oppløftende eksempel på dramatisk bedret behandling er imiidlertid GIST, der den biologiske forståelsen har ført til at en målrettet behandling som opprinnelig ble utviklet mot leukemi har gitt strålende resultater. Denne medisinen er rettet mot et bestemt mutert protein i leukemi, for å blokkere dettes proteinets kreftstimulerende aktivitet. I GIST e vanligvis et av to proteiner, c-kit eller pdgrf-a, mutert, og disse er såpass like leukemiproteinet at det kjemiske stoffet som er utviklet der også virker mot disse. Alle treproteinene er såkalte reseptor tyrosin kinaser, det betyr at de sitter i celleoverflaten og når de oppdager bestemte signaler utenfor cellene overfører de fosfatgrupper til andre molekyler inni cellen, og aktiverer da prosesser som er viktige for å opprettholde kreftsyldommen. De muterte kinasene er ødelagt slik at de også er «på» når det ikke er slike signeler utenfra, og ved å behandle med en målrettet «kinase-hemmer» kan sykdommen stoppes eller bremses. GIST er det perfekte eksempelet på hva vi ønsker å oppnå: å finne medisiner som allerede er utviklet mot andre kreftsyldommer som kan ramme mekanismer vi ser er aktive i sarkomer.

Vi bruker to metoder for å finne slike medisiner: vi analyserer alle mutasjonene i de fleste sarkompasientene i Norge gjennom 3 år i NoSarC-prosjektet, for å finne mekanismer med mulige medisiner som er tilgjenegelige, og vi prøver ut mange medisiner på sarkomceller i kultur i en såkalt «drug screen», for å finne medisiener som har effekt uten at vi i utgansgpunktet ville gjettet det.

Når vi har funnet muterte mekanismer i pasientprøvene, må vi først prøve ut aktuelle medisiner mot cellekulturer fra pasientprøver. Dette er ikke veldig gode modeller for hva som har effekt i pasienter, men et nødvendig skritt på veien. Det er mange eksempler på at de samme muterte mekanismene kan gi respons på medisin i en krefttype, men ikke i andre, fordi hver celletype er ulikt programmert. Imidlertid er både miljøet og programmeringen i en cellekultur også svært forskjellig fra den som er i pasienten, så selv om vi har effekt i cellekulturer kan vi ikke gå ut fra at effekten i pasientene er like god. Når vi har vist god effekt i cellelkulturer prøver vi derfor å finne lignende svulstmodeller der vi kan se om effekten ogs å god i kroppen (det vi kaller «in vivo», i motsetning til «in vitro», som betyr «i glass» dvs, i cellekulturer). For dette formål har vi samlet, frosset ned, og utveksler med andre forskere, en lang rekke pasientprøver som lar seg «dyrke» i immundefekte mus. En slik pasientsvulst som vokser i mus er også ganske forskjellig fra kreft i mennesker, men det beste modellsystemet vi har. Mus med slike svulster kan så behandles med de aktuelle medisinene, og vi kan måle effekten. Først hvis den er god nytter det å prøve medisinen på pasienter, men også da blir man ofte skuffet.

Det er viktig å vite at denne typen svulster som vokser under huden (dvs ikke i bein) normalt ikke gir smerter hos pasientene, og det er ingen tegn til at de plager musene vesentlig. Lenge før de blir så store, eller dersom de skulle gi sår som kan være smeretfulle, noe vi knapt ser med sarkomer, blir musene avlivet. Alle kirurgiske inngrep gjøres under bedøvelse, og vi bruker bare så mange mus som vi må for å få pålitelige svar. Museforsøk ar tidkrevende og kostbare, vi gjør det bare når vi må, og de er altså nødvendige i forskning på kreftbehandling.

Et slikt prosjekt er beskrevet i en artikkel i Morgenbladet, og dette har gitt foreløpig en vitenskapelig artikkel der vi beskriver nettopp en kinase-hemmer som har effekt på sarkomer med en bestemt mutasjon, og en til er klar for innsendelse. Vi tar nå kontakt med leverandøren av denne medisinen for å prøve å få den til utprøving på denne pasientgruppen. Slik norske helsesvesen er prioritert er vi da helt avhengig av både gratis medisin og finansiell støtte fra produsenten. For å få det er det avgjørende at vi har denne typen grundige «prekliniske» studier, men også at pasientgruppen er kommersielt interessant.

Vi har også funnet en rekke medisiner som virker på sarkomceller i drug screenen, og et manuskript om dette er sendt inn, men disse er så langt ikke prøvd ut på mus. Et viktig poeng med de medisinene vi prøver ut er at de allerede er godkjente eller under utprøving på mennesker, å vi behøver ikke være veldig bekymret for uventede alvorlige bivirkninger.