Category: Projects

I alle våre prosjekter bruker vi prøver fra og opplysninger om pasienter for å forstå disse komplekse sykdommene bedre og identifisere sider ved dem som kan utnyttes for bedre diagnostikk, behandling eller oppfølgning.

I to nye prosjekter studerer vi arvelige risikovarianter som kan gi stor risiko for sarkom, og, på bakgrunn av en intervjuundersøkelse med pasienter i NoSarC-prosjektet, arbeider vi med prosedyrer som kan velge ut hvilke av disse variantene som vi vet nok om til å melde tilbake til pasienten, og hvordan dette bør gjøres.

I et annet prosjekt studerer vi om pasientene i NoSarC har antistoff rette mot kreftcellene, og om disse kan utnyttes i nye former for immunterapi.

Trykk på ⋁-tegnet i venstremenyen for å lese om de andre prosjektene.

I 2011 ble vi med på en internasjonal studie av arvestoffets struktur i prøver fra noen av Radiumhospitalets pasienter med osteosarkom (ondartede bensvulster). Dette var en forlengelse av vårt samarbeid i det europeiske «Network of Excellence on Bone Tumours», der vi var av de få som hadde en høykvalitetssamling av prøver fra slike pasienter, som var samlet over flere år av ortopedene. I dette prosjektet skulle hele arvestoffet (DNAet, to ganger 3 milliarder byggesteiner) analysert i både blod og svulst og sammenlignet for hver pasient. Vi innhentet derfor samtykke fra de aktuelle pasientene, og ba også om en blodprøve fra hver.

Dette er svært kostbare analyser, og mange av svulstprøvene hadde ikke høy nok kvalitet, det kunne være lite kreftvev i dem, eller arvestoffet kunne være ødelagt pga innsamlings- eller lagringsprosdyerene, men vi fikk med 27 slike par med svulst- og blodprøver. Resultatene har bidratt til flere meget høyprofilert vitenskapelige artikler, og både data og prøver er ennå til stor nytte i nye prosjekter.

Dette var den opprinnelige artiklen der resultatene fra våre pasienter ble presentert:

Behjati S, Tarpey PS, Haase K, Ye H, Young MD, Alexandrov LB, Farndon SJ, Collord G, Wedge DC, Martincorena I, Cooke SL, Davies H, Mifsud W, Lidgren M, Martin S, Latimer C, Maddison M, Butler AP, Teague JW, Pillay N, Shlien A, McDermott U, Futreal PA, Baumhoer D, Zaikova O, Bjerkehagen B, Myklebost O, Amary MF, Tirabosco R, Van Loo P, Stratton MR, Flanagan AM, Campbell PJ (2017) Recurrent mutation of IGF signalling genes and distinct patterns of genomic rearrangement in osteosarcoma Nature Communications 23:15936 doi: 10.1038/ncomms15936 

Resultatene har videre bidratt i disse store samarbeidsartiklene:

The ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium [Incl Bjerkehagen B, Myklebost O, Zaikova O] (2020) Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature 578:82–93 doi:10.1038/s41586-020-1969-6 

Ju YS, Tubio JMC, Mifsud W, Fu B, Davies HR, Ramakrishna M, Li Y, Yates L, Gundem G, Tarpey PS, Behjati S, Papaemmanuil E, Martin S, Fullam A,Gerstung M, ICGC Prostate Cancer Working Group, ICGC Bone Cancer Working Group, ICGC Breast Cancer Working Group, Nangalia J, Green AR, Caldas C, Borg Å, Tutt A, Ta M, Lee M, van’t Veer LJ, Tan BKT, Aparicio S, Span PN, Martens JWM, Knappskog S, Vincent-Salomon A, Børresen-Dale AL, Eyfjörd JE, Myklebost O, Flanagan AM, Foster C, Neal DE, Cooper C, Eeles R, Lakhani SR, Desmedt C, Thomas G, Richardson AL, Purdie CA, Thompson AM, McDermott U, Yang F, Nik-Zainal S, Campbell PM, Stratton MR (2015) Frequent somatic transfer of mitochondrial DNA into the nuclear genome of human cancer cells. Genome Research 25:814-24. doi: 10.1101/gr.190470.115. 

Tubio JMC, Li Y, Ju YS, Martincorena I, Cooke SL, Tojo M, Gundem G, Pipinikas CP, Zamora J, Raine K, Menzies A, Roman-Garcia P, Gerstung M, Shlien A, Tarpey PS, Papaemmanuil E, Knappskog S, Van Loo P, Ramakrishna M, Davies HR, Marshall J, Wedge DC, Teague JW, Butler AP, Nik-Zainal S, Alexandrov L, Behjati S, Yates LR, Bolli N, Mudie L, Hardy C, Martin S, McLaren S, O’Meara S, Andreson E, Maddison M, Gamble S, ICGC Breast Cancer Group, ICGC Bone Cancer Group, ICGC Prostate Cancer Group, Foster C, Warren AY, Whitaker H, Brewer D, Eeles R, Cooper C, Neal D, Lynch AG, Visakorpi T, Isaacs WB, van’t Veer L, Caldas C, Desmedt C, Sotiriou C, Aparicio A, Foekens JA, Eyfjörd JE, Lakhani SR, Thomas G, Myklebost O, Span PN, Børresen-Dale AL, Richardson AL,van de Vijver M, Vincent-Salomon A, van den Eynden GG, Flanagan AM, Futreal PA, Janes SM, Bova GS, Stratton MR, McDermott U, Campbell PJ (2014) Extensive transduction of non-repetitive DNA mediated by L1 retrotransposition in cancer genomes.  Science 345 no. 6196 DOI: 10.1126/science.1251343 

Behjati S, Tarpey PS, Presneau N, Pillay N, Van Loo P, Wedge DC, Cooke SL, Gudem G, Davies H, Nik-Zainal S, Gamble J, Hardy C, Latimer C, Maddison M, Martin S, McLaren S, Mudie L, O’Meara S, Robinson B, Butler A, Teague JW, Kathri B, Halai D, Myklebost O, Baumhoer D, Jundt G, Tirabosco R, Amary F, Futreal PA, Stratton MR, Campbell PJ, Flanagan AM (2013) Distinct H3F3A and H3F3B driver variants define chondroblastoma and giant cell tumour of bone. Nat Genet45:1479-82. doi: 10.1038/ng.2814 

For tiden bruker vi en del av disse resultatene i et prosjekt der vi prøver å forstå hvorfor noen sarkomtyper og hvilke enkeltsvulster responderer på immunterapi og andre ikke, i et prosjekt finansiert av Norges Forskningsråd. Det viste seg i en amerikansk klinisk utprøving der både bløtvevs- og bensarkomer ble behandlet med immunsjekkpunkthemmeren pembrolizumab (SARC028) at bare en osteosarkompasient fikk respons, mens en rekke pasienter med bestemte typer bløtvessarkom responderte.

I likhet med de fleste sjeldne kreftformer har behandlingsmetodene for sarkom med noen god unntak ikke blit særlig mye bedre de siste tiårene. Kirurgi, stråling og kjemoterapi er de viktigste metodene, men kjemoterapien synes å ha nådd et tak, der bivirkningene blir begrensende, og det er ingen tegn til at den kan utvikles videre. Et oppløftende eksempel på dramatisk bedret behandling er imiidlertid GIST, der den biologiske forståelsen har ført til at en målrettet behandling som opprinnelig ble utviklet mot leukemi har gitt strålende resultater. Denne medisinen er rettet mot et bestemt mutert protein i leukemi, for å blokkere dettes proteinets kreftstimulerende aktivitet. I GIST e vanligvis et av to proteiner, c-kit eller pdgrf-a, mutert, og disse er såpass like leukemiproteinet at det kjemiske stoffet som er utviklet der også virker mot disse. Alle treproteinene er såkalte reseptor tyrosin kinaser, det betyr at de sitter i celleoverflaten og når de oppdager bestemte signaler utenfor cellene overfører de fosfatgrupper til andre molekyler inni cellen, og aktiverer da prosesser som er viktige for å opprettholde kreftsyldommen. De muterte kinasene er ødelagt slik at de også er «på» når det ikke er slike signeler utenfra, og ved å behandle med en målrettet «kinase-hemmer» kan sykdommen stoppes eller bremses. GIST er det perfekte eksempelet på hva vi ønsker å oppnå: å finne medisiner som allerede er utviklet mot andre kreftsyldommer som kan ramme mekanismer vi ser er aktive i sarkomer.

Vi bruker to metoder for å finne slike medisiner: vi analyserer alle mutasjonene i de fleste sarkompasientene i Norge gjennom 3 år i NoSarC-prosjektet, for å finne mekanismer med mulige medisiner som er tilgjenegelige, og vi prøver ut mange medisiner på sarkomceller i kultur i en såkalt «drug screen», for å finne medisiener som har effekt uten at vi i utgansgpunktet ville gjettet det.

Når vi har funnet muterte mekanismer i pasientprøvene, må vi først prøve ut aktuelle medisiner mot cellekulturer fra pasientprøver. Dette er ikke veldig gode modeller for hva som har effekt i pasienter, men et nødvendig skritt på veien. Det er mange eksempler på at de samme muterte mekanismene kan gi respons på medisin i en krefttype, men ikke i andre, fordi hver celletype er ulikt programmert. Imidlertid er både miljøet og programmeringen i en cellekultur også svært forskjellig fra den som er i pasienten, så selv om vi har effekt i cellekulturer kan vi ikke gå ut fra at effekten i pasientene er like god. Når vi har vist god effekt i cellelkulturer prøver vi derfor å finne lignende svulstmodeller der vi kan se om effekten ogs å god i kroppen (det vi kaller «in vivo», i motsetning til «in vitro», som betyr «i glass» dvs, i cellekulturer). For dette formål har vi samlet, frosset ned, og utveksler med andre forskere, en lang rekke pasientprøver som lar seg «dyrke» i immundefekte mus. En slik pasientsvulst som vokser i mus er også ganske forskjellig fra kreft i mennesker, men det beste modellsystemet vi har. Mus med slike svulster kan så behandles med de aktuelle medisinene, og vi kan måle effekten. Først hvis den er god nytter det å prøve medisinen på pasienter, men også da blir man ofte skuffet.

Det er viktig å vite at denne typen svulster som vokser under huden (dvs ikke i bein) normalt ikke gir smerter hos pasientene, og det er ingen tegn til at de plager musene vesentlig. Lenge før de blir så store, eller dersom de skulle gi sår som kan være smeretfulle, noe vi knapt ser med sarkomer, blir musene avlivet. Alle kirurgiske inngrep gjøres under bedøvelse, og vi bruker bare så mange mus som vi må for å få pålitelige svar. Museforsøk ar tidkrevende og kostbare, vi gjør det bare når vi må, og de er altså nødvendige i forskning på kreftbehandling.

Et slikt prosjekt er beskrevet i en artikkel i Morgenbladet, og dette har gitt foreløpig en vitenskapelig artikkel der vi beskriver nettopp en kinase-hemmer som har effekt på sarkomer med en bestemt mutasjon, og en til er klar for innsendelse. Vi tar nå kontakt med leverandøren av denne medisinen for å prøve å få den til utprøving på denne pasientgruppen. Slik norske helsesvesen er prioritert er vi da helt avhengig av både gratis medisin og finansiell støtte fra produsenten. For å få det er det avgjørende at vi har denne typen grundige «prekliniske» studier, men også at pasientgruppen er kommersielt interessant.

Vi har også funnet en rekke medisiner som virker på sarkomceller i drug screenen, og et manuskript om dette er sendt inn, men disse er så langt ikke prøvd ut på mus. Et viktig poeng med de medisinene vi prøver ut er at de allerede er godkjente eller under utprøving på mennesker, å vi behøver ikke være veldig bekymret for uventede alvorlige bivirkninger.

 

Dette prosjektet er et samarbeid mellom kreftforskere og kliniske sarkomsentre i alle norske helseregioner, med målsetning å samle prøver fra (nesten) alle sarkompasienter i landet over tre år, å analysere alle mutasjonene i svulstprøvene, og prøve å identifisere nye behandlingsmetoder som kan tilbys pasientene.

Vi har fått støtte fra Forskningsrådet, Kreftforeningen og Radiumhospitalets Legater, samt flere mindre kilder.

Dette er et stort, tverrfaglig samarbeidsprosjekt mellom kreftforskere i alle norske helseregioner, med ovedmålsetning å undersøke potensialet for å bruke detaljert mutasjonsanalyse av alle gener i kreftsvulster til bedre forståelse av kreftsykdommene, bedre inndeling av pasientene, og bedre tilpassing av behandlingen.

Prosjektet har fått to store bevilgninger fra Forskningsrådet, og fullføres i år. Vi har analysert den detaljerte strukturen i mer enn 2000 prøver fra kreftpasienter med enten bryst-, ovarie-, prostata-, eller tarmkreft, eller melanom, lymfom mutipplet myelom, eller sarkom.

Jeg leder konsortiet, som vil fortsette som nettverk også etter disse prosjektenes slutt, og vil søke ytterligere finansiering for nye prosjekter. NCGC (Norwegian Cancer Genomics Consortium) har egne nettsider på kreftgenomikk.no.