Category: Projects

[:nb]Dette er nå hovedprosjektet, med forsker Anastassia Serguienko, som nylig fikk et Pionerstipend fra Kreftforeningen.[:en]The new project is now our main effort, headed by Anastassia Serguienko, funded by a researcher grant to her from the Pediatric Cancer Association, together with Jeetesh Sharma, who got the postdoc Pioneer grant from the Cancer Society, and from 2024 a project grant from the MOHN Foundation. [:]

[:nb]I likhet med de fleste sjeldne kreftformer har behandlingsmetodene for sarkom med noen god unntak ikke blit særlig mye bedre de siste tiårene. Kirurgi, stråling og kjemoterapi er de viktigste metodene, men kjemoterapien synes å ha nådd et tak, der bivirkningene blir begrensende, og det er ingen tegn til at den kan utvikles videre. Et oppløftende eksempel på dramatisk bedret behandling er imiidlertid GIST, der den biologiske forståelsen har ført til at en målrettet behandling som opprinnelig ble utviklet mot leukemi har gitt strålende resultater. Denne medisinen er rettet mot et bestemt mutert protein i leukemi, for å blokkere dettes proteinets kreftstimulerende aktivitet. I GIST e vanligvis et av to proteiner, c-kit eller pdgrf-a, mutert, og disse er såpass like leukemiproteinet at det kjemiske stoffet som er utviklet der også virker mot disse. Alle treproteinene er såkalte reseptor tyrosin kinaser, det betyr at de sitter i celleoverflaten og når de oppdager bestemte signaler utenfor cellene overfører de fosfatgrupper til andre molekyler inni cellen, og aktiverer da prosesser som er viktige for å opprettholde kreftsyldommen. De muterte kinasene er ødelagt slik at de også er «på» når det ikke er slike signeler utenfra, og ved å behandle med en målrettet «kinase-hemmer» kan sykdommen stoppes eller bremses. GIST er det perfekte eksempelet på hva vi ønsker å oppnå: å finne medisiner som allerede er utviklet mot andre kreftsyldommer som kan ramme mekanismer vi ser er aktive i sarkomer.

Vi bruker to metoder for å finne slike medisiner: vi analyserer alle mutasjonene i de fleste sarkompasientene i Norge gjennom 3 år i NoSarC-prosjektet, for å finne mekanismer med mulige medisiner som er tilgjenegelige, og vi prøver ut mange medisiner på sarkomceller i kultur i en såkalt «drug screen», for å finne medisiener som har effekt uten at vi i utgansgpunktet ville gjettet det.

Når vi har funnet muterte mekanismer i pasientprøvene, må vi først prøve ut aktuelle medisiner mot cellekulturer fra pasientprøver. Dette er ikke veldig gode modeller for hva som har effekt i pasienter, men et nødvendig skritt på veien. Det er mange eksempler på at de samme muterte mekanismene kan gi respons på medisin i en krefttype, men ikke i andre, fordi hver celletype er ulikt programmert. Imidlertid er både miljøet og programmeringen i en cellekultur også svært forskjellig fra den som er i pasienten, så selv om vi har effekt i cellekulturer kan vi ikke gå ut fra at effekten i pasientene er like god. Når vi har vist god effekt i cellelkulturer prøver vi derfor å finne lignende svulstmodeller der vi kan se om effekten ogs å god i kroppen (det vi kaller «in vivo», i motsetning til «in vitro», som betyr «i glass» dvs, i cellekulturer). For dette formål har vi samlet, frosset ned, og utveksler med andre forskere, en lang rekke pasientprøver som lar seg «dyrke» i immundefekte mus. En slik pasientsvulst som vokser i mus er også ganske forskjellig fra kreft i mennesker, men det beste modellsystemet vi har. Mus med slike svulster kan så behandles med de aktuelle medisinene, og vi kan måle effekten. Først hvis den er god nytter det å prøve medisinen på pasienter, men også da blir man ofte skuffet.

Det er viktig å vite at denne typen svulster som vokser under huden (dvs ikke i bein) normalt ikke gir smerter hos pasientene, og det er ingen tegn til at de plager musene vesentlig. Lenge før de blir så store, eller dersom de skulle gi sår som kan være smeretfulle, noe vi knapt ser med sarkomer, blir musene avlivet. Alle kirurgiske inngrep gjøres under bedøvelse, og vi bruker bare så mange mus som vi må for å få pålitelige svar. Museforsøk ar tidkrevende og kostbare, vi gjør det bare når vi må, og de er altså nødvendige i forskning på kreftbehandling.

Et slikt prosjekt er beskrevet i en artikkel i Morgenbladet, og dette har gitt foreløpig en vitenskapelig artikkel der vi beskriver nettopp en kinase-hemmer som har effekt på sarkomer med en bestemt mutasjon, og en til er klar for innsendelse. Vi tar nå kontakt med leverandøren av denne medisinen for å prøve å få den til utprøving på denne pasientgruppen. Slik norske helsesvesen er prioritert er vi da helt avhengig av både gratis medisin og finansiell støtte fra produsenten. For å få det er det avgjørende at vi har denne typen grundige «prekliniske» studier, men også at pasientgruppen er kommersielt interessant.

Vi har også funnet en rekke medisiner som virker på sarkomceller i drug screenen, og et manuskript om dette er sendt inn, men disse er så langt ikke prøvd ut på mus. Et viktig poeng med de medisinene vi prøver ut er at de allerede er godkjente eller under utprøving på mennesker, å vi behøver ikke være veldig bekymret for uventede alvorlige bivirkninger.

 [:en]Like so many orphan, or neglected, cancers, therapies for sarcomas have, with a few exceptions, not improved much the last decades. Surgery, radiation and chemotherapy are the main treatment arms, but chemotherapy appears to have reached a limit due to high toxicities, and has not significantly improved this century. A notable exception is the treatment of GIST with drugs targeting the c-kit pathway, which is a prime example of successful repurposing of a drug. Imatinib was developed to target the fusion protein bcr-abl which causes leukemia, but turned out to also be very effective against the mutated kit receptor in GIST (gastrointestinal stromal tumours). We are trying to identify other such drugs, developed and perhaps approved for another cancer type, but having activity against sarcomas.

Candidate sarcoma drugs are identified by two main projects: Determining cancer mechanisms that are mutated in sarcomas, or drug screening of drug libraries on sarcoma cells in culture. In the first project we identify mutated mechanisms that have been exploited in therapies in other cancers. However, although we may find the same mutations that predict response in another cancer, this may not be the case in sarcomas. We therefore have to find one or more cell lines with this type of mutation, and test their sensitivity to the drug. If it works it is promising, but we still do not know if it will work in a patient, as there are so many differences between a cell culture and a body. Some of these issues may be accounted for by investigating the activity in a human sarcoma grown in mice, but still this is just a first stepping-stone for clinical trials, there are many differences between such an artificial experimental system and real tumours in patients.

To determine the efficacy in patients, a clinical trial has to be organised and funded.[:]

[:nb]Dette prosjektet er et samarbeid mellom kreftforskere og kliniske sarkomsentre i alle norske helseregioner, med målsetning å samle prøver fra (nesten) alle sarkompasienter i landet over tre år, å analysere alle mutasjonene i svulstprøvene, og prøve å identifisere nye behandlingsmetoder som kan tilbys pasientene.

Vi har fått støtte fra Forskningsrådet, Kreftforeningen og Radiumhospitalets Legater, samt flere mindre kilder.[:en]NoSarC, – the NOrwegian SArcoma Consortium, is a collaboration between sarcoma scientists and clinics in all Norwegian health regions to collect and analyse samples form (almost) all sarcoma patients over 3 years. Depending on funding, we are determining all mutations in the tumours by «next generation sequencing» samples from tumours and blood in all cases where tumour is available.[:]

[:nb]Dette er et stort, tverrfaglig samarbeidsprosjekt mellom kreftforskere i alle norske helseregioner, med ovedmålsetning å undersøke potensialet for å bruke detaljert mutasjonsanalyse av alle gener i kreftsvulster til bedre forståelse av kreftsykdommene, bedre inndeling av pasientene, og bedre tilpassing av behandlingen.

Prosjektet har fått to store bevilgninger fra Forskningsrådet, og fullføres i år. Vi har analysert den detaljerte strukturen i mer enn 2000 prøver fra kreftpasienter med enten bryst-, ovarie-, prostata-, eller tarmkreft, eller melanom, lymfom multippelt myelom, eller sarkom.

Jeg leder konsortiet, som vil fortsette som nettverk også etter disse prosjektenes slutt, og vil søke ytterligere finansiering for nye prosjekter. NCGC (Norwegian Cancer Genomics Consortium) sine gamle nettsider virker dårlig nå, men på kreftgenomikk.w.uib.no. Du får god informasjon om prosjektet og dets konklusjoner ved å lese rapporten vår.[:en]The NCGC was a large interdisciplinary collaboration between cancer scientists in all Norwegian health regions, with the main objective to investigate the potential of detailed genome data for better understanding of cancer biology, patient stratification, and therapeutic intervention.

The project has received two major grants from the Norwegian Research Council, and will complete that work this year, including the detailed analysis of full exome analysis of more than 2000 samples from patients with either breast, prostate, colorectal, or ovarian cancer, or melanoma, lymphoma, leukaemia, myeloma, or sarcoma.[:]